Nitrozoaminy - oszacowanie TD50 oraz AI
Oszacowanie wartości dawki TD50 (50% Tumor Dose) oraz dopuszczalnego spożycia (AI, Acceptable Intake) nitrozoamin, jako zanieczyszczeń w produktach leczniczych w oparciu o podejście przekrojowe (read-across).
Zgodnie z wytyczną ICH M7(R1) (odnośnik), konieczne jest przeprowadzenie wstępnej analizy aktualnych i potencjalnych zanieczyszczeń, przeszukując bazy danych i literaturę pod kątem zdolności do wywoływania przez te zanieczyszczenia efektów rakotwórczych i mutagennych na bakteriach.
Oferta QSAR Lab obejmuje wykonanie szacowania przekrojowego oraz wyznaczenie wartości TD50 i AI (Acceptable Intake) dla wskazanej przez klienta nitrozoaminy (nazwy związku/numer CAS związku) będącej potencjalnym zanieczyszczeniem produktu leczniczego.
Analizy wykonywane są w oparciu o wiedzę ekspercką oraz na podstawie przeprowadzanych badań in silico, zgodnie z aktualnymi, następującymi wytycznymi:
- EMA/454576/2016,
- ICH guideline Q3A (R2) Impurities in New Drug Substances CPMP/ICH 2737/99 was last updated by EMA in October 2006,
- M7(R1) Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk, which was first issued in 2014 with the most recent revision adopted by CHMP in February 2018,
- Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products EMA/409815/2020,
- Read-across Assessment Framework.
Szacowanie przekrojowe obejmuje analizę SAR (Structure-Activity Relationship) dla zdefiniowanego przez klienta związku docelowego (target compound) oraz wybranych w wyniku analiz analogów (source compounds) wytypowanych jako związki wystarczająco strukturalnie podobne (wykazujące te same alerty struktury warunkujące rakotwórczość związku).
Wyniki szacowania klient otrzymuje w postaci raportu.
Raport zawiera:
- szczegółową dokumentację dotyczącą metodologii poszukiwania analogów dla zdefiniowanego związku,
- analizę podobieństwa SAR dla wytypowanych analogów oraz zdefiniowanego związku,
- oszacowaną wartość TD50 dla zdefiniowanego związku na podstawie wytypowanego/ych analogu/ów.
- ocenę publikacji źródłowych dotyczących mutagenności i rakotwórczości analogów użytych do ustalenia wartości TD50 pod kątem jakości przeprowadzonego badania i jego wyników (np. zgodności z wytycznymi OECD, systemem GLP, itp.)